Salvo en sus principios, Caravaggio produjo mayoritariamente pinturas religiosas. Sin embargo, a menudo escandalizaba y sus lienzos eran rechazados por sus clientes. Dos de los reproches habituales eran el realismo de sus figuras religiosas rozando el naturalismo temprano, así como la elección de sus modelos entre la gente de más baja condición. En lugar de buscar bellas figuras etéreas para representar los actos y personajes de la Biblia, Caravaggio prefería escoger a sus modelos de entre el pueblo: prostitutas, chicos de la calle o mendigos posaron a menudo para los personajes de sus cuadros. Para La Flagelación, compuso una coreografía de cuerpos en claroscuro con un Cristo en movimiento de total abandono y de una belleza carismática. Para el San Juan Bautista con el carnero, muestra a un jovenzuelo de mirada provocativa y en posición lasciva –se decía que el modelo era uno de sus amantes. La posición de la Iglesia al respecto da testimonio de cierta esquizofrenia:[cita requerida] por una parte, este tipo de vulgarización de la religión le interesa mucho en una época en la que la contrarreforma se extiende por la Italia católica, con el fin de mostrarse bajo una apariencia humana en contraste con la austeridad pregonada por el protestantismo: por otra parte, la representación de los santos bajo rasgos vulgares de golfos salidos de los bajos fondos fue juzgado incompatible con los valores de pureza y de santidad quasiaristocráticos que transmitía la Iglesia de aquella época.2 Este sentimiento se reforzó por la elección de Caravaggio de preocuparse enormemente por el realismo en la ejecución de sus figuras: rechazaba corregir las imperfecciones de sus modelos para representarlos más «bellos» o de un modo más acorde a las visiones que la Iglesia tiene de sus santos. Por ejemplo, la primera versión de su San Mateo y el ángel fue rechazada no sólo por la sensualidad del ángel, que fue juzgada como trivial, sino también por la suciedad de los pies del santo, minuciosamente reproducida del modelo. La pintura de Caravaggio que causaría el mayor escándalo a los ojos de la Iglesia fue La muerte de la Virgen, por la representación tan realista del cuerpo de la Virgen María con el vientre hinchado -acompañado de sulfurosos rumores según los cuales el modelo habría sido el cadáver de una prostituta encinta ahogada en el Tíber. Así, la consideración de la Iglesia católica hacia Caravaggio y sus cuadros oscilará de un extremo a otro de su carrera entre el acogimiento entusiasta y el rechazo absoluto. El pintor encontrará en ella sus mayores protectores –como el cardenal Del Monte- así como a sus más grandes enemigos.
En 1606 asesinó a un hombre durante una reyerta, por lo que huyó de Roma pues las autoridades habían puesto precio a su cabeza. En 1608 se vio nuevamente envuelto en otra riña, lo que se repitió más tarde en Nápoles hacia 1609, ocasionado posiblemente por un atentado en su contra, realizado por sus enemigos. Tras estos incidentes, su carrera fue decayendo, lo que le ocasionó una depresión que degeneró en su muerte dos años más tarde. La contrarreforma motivó la necesidad de crear más iglesias para difundir la doctrina, por lo que las pinturas fueron imprescindibles para su decoración. La Contrarreforma necesitaba buscar un nuevo arte que expresase de mejor forma la doctrina católica en contraposición al protestantismo. Tomando como base las reglas del manierismo, Caravaggio creó una nueva forma de naturalismo, en la que combinó figuras cerradas con la observación física, dramática y teatral de los objetos, a lo que sumó el aprovechamiento del claroscuro, es decir, el uso de luces y sombras. En su tiempo Caravaggio fue famoso, apreciado, reconocido y además ejerció gran influencia sobre sus contemporáneos. Sin embargo, en siglos posteriores su fama fue eclipsada por otros pintores de su época como Poussin, Rubens o Rembrandt, si bien todos ellos acusaron su influencia en mayor o menor medida. Sin embargo, no sería hasta el siglo XX cuando su figura recobrara importancia al estudiarse nuevamente el arte barroco italiano. Desde el estudio del barroco, se pudo apreciar nuevamente al manierismo, y con él a Caravaggio. Andre Berne-Joffroy, secretario de Paul Valéry, dijo acerca del artista italiano: «Caravaggio comenzó con su arte algo simple, la pintura moderna».